Sejfy są zazwyczaj wyposażone w zamki mechaniczne, ale w urządzeniach niższych klas odporności można dodatkowo założyć zamek elektroniczny. Przeważnie wykorzystują one kilkucyfrowy kod, który łatwo można zmienić, dzięki czemu firma może szybko zareagować w przypadku zmiany osób upoważnionych do otwarcia sejfu. Nawet jeśli osoba poprzednio uprawniona skopiowała mechaniczny klucz, sejf pozostanie dla niej niedostępny. Dodatkowo większość mechanicznych zamków montowanych w nowoczesnych sejfach jest przystosowana do zmiany klucza. Służy do tego specjalna dźwignia, której przesunięcie powoduje przełączenie zamka w tryb programowania nowego klucza. Po pomyślnym zaprogramowaniu, stary klucz jest bezużyteczny. Niektórzy producenci (np. Rosengrens) dostarczają klucze w formie niewielkich końcówek o skomplikowanych kształtach, dokręcanych do długiej obsadki. Dzięki temu klucze są małe i można je wygodnie przenosić w etui, a obsadka może bezpiecznie leżeć w pobliżu sejfu.

Przy wyborze sejfu z elektronicznym zamkiem, warto zainteresować się opcją cichego alarmu. Dzięki niej, osoba przymuszona do otwarcia sejfu może dyskretnie uruchomić alarm, otwierając go za pomocą innego kodu niż zwykły. Podłączenie do inteligentnej instalacji alarmowej umożliwi sprawną reakcję ochrony, a przy okazji może zostać powiadomiona policja.

W bankach czy na stacjach paliwowych wykorzystuje się dodatkowo zamki zegarowe. Uniemożliwia on otwarcie sejfu po godzinach pracy firmy, nawet jeśli intruz posiądzie komplet kluczy i zestaw kodów otwierających pozostałe zamki. Warto korzystać z zamków zegarowych, gdy przedsiębiorstwo pracuje w ściśle określonych godzinach i poza nimi nie ma powodów do otwarcia sejfu. Dodatkową ochroną przed włamaniem może być także element, zwany popularnie szklaną blokadą. Jest to dodatkowy zamek, który powoduje trwałe zaryglowanie drzwi sejfu w przypadku próby włamania, uniemożliwiając otwarcie nawet w przypadku zniszczenia zawiasów lub mechanicznych prób niszczenia zamka.