Selvita to polskie przedsiębiorstwo biotechnologiczne założone w 2007 r. z inicjatywy Pawła Przewięźlikowskiego i Bogusława Sieczkowskiego, menedżerów dawniej związanych z Comarchem. Firma zajmuje się opracowywaniem i rozwijaniem leków, w szczególności onkologicznych. Jej działalność dzieli się na dwa główne obszary: innowacyjny oraz usługowy. Selvita posiada biura w najważniejszych ośrodkach biotechnologicznych na świecie – na wschodnim i zachodnim wybrzeżu USA, w Bostonie i San Francisco, oraz w Wielkiej Brytanii, w Cambridge. Główna siedziba Selvity i laboratoria badawcze znajdują się w Krakowie.

Trzon firmy stanowi zespół badawczo-rozwojowy, pracujący nad lekami we własnym zakresie oraz w kooperacji z innymi firmami farmaceutycznymi. „Nawet najlepsze narzędzia na niewiele by się zdały, gdyby nie wielka wartość dodana w postaci pracujących u nas naukowców” – podkreśla Bogusław Sieczkowski, wiceprezes Selvity.

Ważne pytania

Rola informatyki w procesach biznesowych Selvity jest istotna na niemal każdym etapie opracowywania leku – od poszukiwania celu białkowego, przez screeningi (badania przesiewowe), rozwój i optymalizację kandydata na lek, aż po badania kliniczne. Niezależnie od tego, czy projekt opracowania nowych leków jest rozpoczynany własnym sumptem, czy też jako efekt umowy z zewnętrznym partnerem, w każdym procesie „początkiem jest problem – choroba, na którą dotąd nie odkryto leku” – mówi dr Mariusz Milik, dyrektor Działu Komputerowego Projektowania Leków w Selvicie.

Prace nad nowym lekiem rozpoczynają się od poszukiwań celu białkowego, czyli odpowiedzi na pytania: „jakie są biologiczne i biofizyczne przyczyny choroby? W jaki sposób możemy sterować organizmem, by wyleczyć pacjenta?” – stwierdza dr Milik. Upraszczając, niektóre choroby powiązane są z nadaktywnością lub zbyt niską aktywnością ważnych dla organizmu białek – enzymów, białek sygnalizacyjnych, kanałów jonowych etc.

„Wtedy pojawia się bioinformatyka, jako jedno z narzędzi wsparcia. Mamy wsparcie bardzo dobrych biologów i biofizyków, ale jednocześnie pojawia się potrzeba, by sięgnąć do bazy danych i znaleźć istotne sieci oddziaływań i korelacje pomiędzy aktywnością białek. To prawdziwa analityka Big Data” – podkreśla dr Mariusz Milik.

Niezbędne do prowadzenia analiz genetyczne bazy danych są często dostępne publicznie. Część baz danych dotyczących ekspresji białek także dostępna jest za darmo, inne są dostępne za opłatą. Najważniejsze bazy prowadzone są przez agencje rządowe Stanów Zjednoczonych i Szwajcarii. W zakresie bioinformatyki strukturalnej istnieje centralna baza danych – Protein Data Bank – gromadząca informacje o znanych strukturach białek i innych makrocząsteczek biologicznych. „Wszystkie struktury białek, które kiedykolwiek zostały opublikowane, muszą być dostępne. To dotyczy także nas. Publikacja o strukturze nie ukaże się, zanim nie stanie się ona publicznie dostępna” – tłumaczy dr Milik.

Własne narzędzia, własne know-how

Efektem prowadzonych badań i konsultacji ma być powiązany przyczynowo z wybraną chorobą cel białkowy. Osoby i przedstawiciele zewnętrznych partnerów zaangażowanych w projekt analizują, czy dane białko może stać się celem dla leku. Aby tak było, musi być ono „sterowalne” poprzez oddziaływanie z małocząsteczkowym związkiem chemicznym, musi umożliwiać selektywne inhibitowanie (hamowanie) aktywności. Kluczowe znaczenie ma bioinformatyka strukturalna.

Stworzone przez zespół badawczo-rozwojowy Selvity rozwiązanie – pakiet programowy HotSpot – umożliwia analizowanie powierzchni białek w poszukiwaniu celu białkowego. „Pozwala odpowiedzieć na ważne i często stawiane pytanie: czy białko będzie mogło być wybrane jako cel dla projektowanego leku” – wyjaśnia dr Milik. Program pobiera informację strukturalną o danym białku i próbuje zanalizować jego powierzchnię, aby znaleźć miejsca, które będą mogły przyjąć małą cząsteczkę chemiczną. Takie miejsca muszą spełniać określone warunki – charakteryzować się np. właściwym ładunkiem czy odpowiednią hydrofobowością. Chodzi o to, by wspomniane cząsteczki w pożądany sposób zmieniały aktywność białka, atakując aktywne miejsca, bądź uniemożliwiały oddziaływanie jednych białek z innymi.

„Centrum projektu software’owego jest biblioteka C++ służąca do analiz struktury białek, pochodzących m.in. z Protein Data Bank. Bibliotekę tę zbudowaliśmy, opierając się częściowo na rozwiązaniach typu open source, nadbudowując następnie kolejne moduły za pomocą Pythona. Przygotowana przez nas aplikacja pobiera informację o strukturze i analizuje powierzchnię białek, robi triangulację – działa na zasadzie CAD” – tłumaczy dr Milik.

Mimo dostępności komercyjnych aplikacji o zbliżonej funkcjonalności postawiono przede wszystkim na własne rozwiązania. Komercyjne odpowiedniki „nie były dla nas wystarczająco selektywne. Większość tego typu oprogramowania, tworzona przez duże firmy software’owe, tworzona jest z myślą o szerokiej rzeszy użytkowników i jak najróżnorodniejszych celach białkowych”. Tymczasem dzięki posiadaniu własnego rozwiązania „możemy skoncentrować się na specyficznych typach targetów, np. kinazach czy proteazach” – mówi dr Milik. „Możemy specyficznie atakować pewien typ, rodzinę celów białkowych. Równocześnie umożliwia nam to ortogonalne spojrzenie na ten sam problem”.

W przypadku odnalezienia celu białkowego następuje kolejny etap prac: poszukiwanie związku mającego potencjalny wpływ na ekspresję białka. Może on stać się „hitem”, a więc związkiem, wokół którego rozwija się lek. „Musimy znaleźć taki związek, który wybierze dokładnie to białko, co trzeba, i zahamuje procesy chorobowe” – mówi dr Milik. „Żeby związek stał się lekarstwem, musi spełnić dodatkowe warunki. Nie może być toksyczny, musi być przyswajalny – najlepiej doustnie, nie może powodować skutków ubocznych”. Konieczne jest przeanalizowanie, w jaki sposób lek będzie absorbowany przez organizm, jakie będzie stężenie we krwi i w tkankach. W tym procesie szczególnie istotna rola przypada działowi chemoinformatyki i stworzonej przez ten zespół aplikacji do analiz chemoinformatycznych.

„Grupa Chemoinformatyki zajmuje się koordynacją, gromadzeniem, backupem i rozdzielaniem informacji w całej naszej firmie – to w zasadzie nasz centralny system nerwowy. Dane biologiczne, chemiczne i kliniczne są umieszczane w pojedynczej bazie danych, którą zaprojektowaliśmy sami” – mówi dr Elżbieta Plesnar, szefowa Zespołu Chemoinformatyki i Zarządzania Danymi. Zespół zajmuje się także koordynacją i wymianą informacji z zewnętrznymi partnerami Selvity oraz pozyskiwaniem informacji spoza organizacji, np. z zewnętrznych bibliotek związków chemicznych, należących do komercyjnych dostawców.

Wydajną pracę chemoinformatykom umożliwia specjalna aplikacja do analiz chemoinformatycznych. „Z punktu widzenia firmy jest to najważniejszy program. Bez dostępu do bazy firma nie może pracować” – podkreśla dr Mariusz Milik. „To baza danych gromadząca informacje projektowe: chemiczne struktury związków, które rozwijamy albo rozważamy, dotyczące ich wyniki analiz biologicznych, np. toksyczności i przepuszczalności, a także wyniki aktywności związków na konkretnych białkach i komórkach” – wyjaśnia dr Elżbieta Plesnar. „Poszukiwanie leków to nie tylko szukanie substancji aktywnej. To także poszukiwanie substancji, które będą lepiej przyswajalne i odpowiednio metabolizowane – takie, które trafią i będą miały szansę zadziałać. Dzięki pojedynczemu miejscu, gdzie gromadzimy całą taką wiedzę, to wszystko jest możliwe” – dodaje.

Rola aplikacji do analiz chemoinformatycznych jest nie do przecenienia. Dzięki możliwości modelowania związków chemicznych Selvita oszczędza setki tysięcy euro, które inaczej musiałaby wydatkować na dodatkowe screeningi HTS (high through put screening) – wysoko wydajne badania przesiewowe prowadzone za pomocą robotów laboratoryjnych na ustalonej bibliotece związków chemicznych. HTS umożliwia sprawdzenie, czy dany związek wykazuje zdolność do modulowania pracy białek. Pojedyncze badanie HTS kosztuje ok. 100–200 tys. euro. Aplikacja do analiz chemoinformatycznych Selvity pozwala zastąpić część badań HTS komputerową symulacją zachowania analizowanego związku.

Dzięki automatyzacji spore oszczędności pojawiają się także po stronie czasu pracy chemików – niekiedy są to całe miesiące, które w innym przypadku musieliby spędzić na badaniach. „Informatyki używamy po to, by zastąpić działalność eksperta, a nawet – do pewnego stopnia – by zastąpić eksperyment” – wyjaśnia Mariusz Milik. Procesy analityczne są cyklicznie powtarzalne. Chemicy syntezują wybrane związki, po czym na tej podstawie korygowane są modele informatyczne.

„Wszystko, co wychodzi z rąk pracowników Działu Komputerowego Projektowania Leków, jest szybko weryfikowane. Część empiryczna badań jest prowadzona w naszych laboratoriach. To regularna konfrontacja, w której kierownicy projektów spierają się z chemikami o spodziewane efekty wykonywanych na bazie obliczeń badań” – mówi Bogusław Sieczkowski, wiceprezes zarządu i dyrektor zarządzający w Selvita SA.

Od strony technologicznej aplikacja do analiz chemoinformatycznych składa się z elementów komercyjnych oraz przygotowanych własnym sumptem przez zespół R&D Selvity. „Jądrem systemu jest baza danych oparta na MySQL. Na nią nałożyliśmy komercyjny pakiet Instant JChem firmy ChemAxon, dający możliwość uzupełnienia bazy o aspekt chemiczny. Dzięki temu możemy odczytywać, przedstawiać, rysować i analizować związki chemiczne. Całą resztę, np. wygląd klienta czy przeprowadzane analizy aktywności białek, oskryptowaliśmy po naszej stronie za pomocą języków Java, Groovy i Python” – opowiada dr Milik.

Innowacji ciąg dalszy

Pracownicy Selvity nie spoczywają na laurach. Już teraz zapowiadają dalszą optymalizację firmowych procesów. Selvita posiada opisane wyżej aplikacje do analiz chemicznych, więc kolejnym kamieniem milowym będzie stworzenie własnego systemu bioinformatycznego do analiz ekspresji metabolicznej oraz bazy danych związanej z tymi procesami.